金巴黎娱乐-招商！剂型是药物的表现形式,药物必须结合适宜的剂型才可供临床使用.药物制剂由药物和剂型组成,药物是制剂的主要有效成分,如阿司匹林、尼群地平、胰岛素等;剂型是把药物制成适合某种给药途径的适宜形式,如片剂、注射剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、滴眼剂、栓剂等.药物必须与剂型结合形成药物制剂,即以剂型体现的药物的具体品种,才能直接用于患者,如阿司匹林片、甘草片、胰岛素注射剂等.

　　剂型对药物的作用性质、疗效、副作用等都有显著的影响.剂型作为药物的表现形式,对药物的疗效主要有以下几方面的影响:

　　1)改变药物的作用性质.如硫酸镁口服剂型用作泻下药,但5％注射液静脉滴注却有镇静、镇痉的作用.

　　3)影响药物的疗效 .如药物晶型、药物粒子大小的不同会直接影响药物的释放,从而影响药物的治疗效果.

　　4)降低药物的毒副作用.如缓控释剂能保持血药浓度平稳,在一定程度上降低药物的毒副作用.

　　5)产生靶向作用.如脂质体在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬,使药物在肝、脾等器官浓集性分布,发挥出药物剂型的肝、脾靶向作用.

　　药物剂型中口服和注射剂型最常见,注射给药相比口服给药具有无法替代的优势,在国内样本医院处方药销售额中占比超6成.

　　2)按分散系统,分为溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型等;

　　4)按形态,分为气体剂型、液体剂型、固体剂型、半固体剂型(如软膏剂等).

　　注射给药和口服给药是临床最常见的两种给药方式,但相比口服给药,注射给药有其无法替代的优势.一方面,注射给药直接将药物注入体内,药物起效快,剂量准确容易控制,药效可靠,生物利用度高;另一方面,注射给药可以避免胃肠道的影响,对于急救和无法口服给药的患者(如昏迷或不能吞咽的患者)只能采取注射给药的方式,同时对一些口服吸收差或在胃肠道中会降解的药物,一般也需要采用注射方式给药.根据PDB数据统计,注射剂在国内样本医院处方药销售额中占比超6成.

　　传统的注射制剂存在诸多缺陷,给患者带来较多痛苦.注射给药作为临床最基本的给药方式,很多药物不得不采用注射给药,但相比口服给药的便捷,注射给药存在很多的缺陷:

　　4)潜在的风险.静脉注射作为侵入性操作,可能带来一些风险,如感染、静脉炎、渗漏、血栓等并发症,甚至有空气栓塞的致命危险.

　　新型注射制剂应运而生.针对这些缺陷,注射制剂进行了装置和剂型两方面的改进,装置方面,注射制剂在装置上进行改进,研发出了无针注射剂,但由于其给药量较小,仅适用于溶解度高且给药剂量小的药物,在临床上应用范围较小;制剂方面,注射制剂在剂型上升级,研制出了多种新型制剂,具有长效、靶向、全身副作用小等优势.

　　新型注射制剂中,微球和脂质体进展最快,均有十余个产品上市.随着新型制剂技术的持续发展,基于脂质体、微乳与亚微乳、微球、纳米粒和原位凝胶等给药系统的新型注射液,已成为药物新剂型研究中的重要组成部分.其中微球和脂质体进展最快,上市药物数量较多,因此本文接下来重点讨论这两种药物.

　　微球(Microrspheres)是指将药物溶解或分散于天然或合成高分子材料中所形成的微小球体或类球体,粒径一般在1~250 μm范围内,故名微球.微球将药物包埋或吸附在聚合物分子的表面,通过皮下或肌肉注射进入体内后,通过载体表面快速释放、药物扩散、聚合物的溶蚀降解等方式,实现药物的缓慢释放,可大大延长药物的半衰期.

　　微球制剂的种类繁多,主要包括成孔性微球、双层微球以及磁性微球等多种结构形式.成孔性微球制剂通过表面逐渐降解掉形成微小的孔道,药物从孔道中不断溶出发挥药理作用,其多孔的结构大大地增加了它的表面积,增加了载药量.双层微球是将一种高分子生物降解材料与药物混合作为微球的内核,外面再用另一种高分子生物降解材料将其包裹,制得的双层微球药物的释放主要通过其双层壳的降解来控制,具有较高的载药量及包封率,但目前质量标准难以控制,重现性较差.磁性微球是将具有磁性的金属或金属氧化物制成超细的粉末,分散于高分子材料或药物中,制得药物、金属及高分子生物降解材料的三者混合体,在外加磁场的作用下,可以移动到靶向器官或组织,达到了靶向的目的,在减少用药量的同时减少药物的毒副作用.

　　微球制剂具有长效、安全、靶向、提高生物利用度等优点,其中长效化优势明显,最长可达半年,可大大提高病人的服药依从性.微球制剂具有以下几方面的优势.一是可以通过调节和控制药物的释放速度实现长效的目的;二是微球制剂采用的辅料可在体内降解成二氧化碳和水,安全性较高,在微球长效注射剂的不良反应报道中,多数不良反应是由药物本身所引起的,当剂型改良为长效微球注射剂时不会带来新的不良反应,也不会使原有的不良反应加重;三是微球与某些细胞组织有特殊的亲和性,能被组织器官的网状内皮系统所内吞,实现靶向性;四是改善首过效应,生物利用度高,降低给药剂量.其中长效化优势最为明显,通过对注射制剂长效化手段的横向对比,微球技术相比其他长效化技术,在延长药物半衰期上优势明显,最长可达半年,极大地提高了病人的服药依从性.

　　微球制剂上市后可取代普通制剂,稳定后市场份额可超50%.微球制剂相比普通制剂优势明显,因此上市后往往可以快速取代普通制剂.以艾塞那肽为例,艾塞那肽微球2012年上市后销售额一路攀升,到2015年达到峰值5.8亿美元,市场份额(全球艾塞那肽微球销售额比艾塞那肽总销售额)超过50%.除此之外,利培酮微球2002年上市,上市后十余年市场份额依然保持在50%左右,销售峰值更是达到15.83亿美元,接近16亿美元,列入重磅炸弹药物.

　　2、微球主要用于多肽类药物,近些年多肽药物发展迅速,微球制剂市场空间广阔.

　　微球制剂适用于多肽类药物,相关技术已经较为成熟.一方面,微球制剂由于其本身的特点,主要适用于分子量小、活性高、治疗窗较宽、需长期用药的药物;另一方面,多肽类药物具有分子量小、活性高、直接口服无效、生物半衰期短、治疗周期长的特点,因此需要反复注射,多肽类药物的微球制剂可以大大延长药物半衰期,减少注射次数.因此目前已上市的微球制剂大部分是多肽类药物,且相关缓控释微球技术已经较为成熟.

　　多肽药物具有低毒性和高特异性的优点,近些年发展迅速,微球制剂市场潜力较大.多肽类药物作为治疗剂,具有低毒性和高特异性的优点,随着基因组学和蛋白质组学的发展,多肽类药物得以规模化生产,其市场占有率大幅度提高.根据Transparency Market Research的报告显示,2015年全球多肽类药物的市场规模达到213亿美元,预计2024年市场规模将达到466亿美元,年复合增长率高达9.10%.由此多肽类药物的微球制剂市场空间较为广阔.

　　3、微球制剂产业化技术壁垒较高,研发成本高昂,研发周期长,竞争格局良好.

　　微球制剂的生产质量难以控制,技术壁垒较高.微球制剂的质量难以控制,克服以下几方面的难点:

　　1)微粒的包封率不高,粒径大小不一.微粒包封过程药物损失往往在25%～50%,甚至更高,同时微球的粒径大小较难统一,而微球粒径大小对药物的释放速度的控制至关重要;

　　2)灭菌成本高、难度大.微球的生产过程非常复杂,且由于药物和聚合物的降解,成品无法灭菌,只能采用全程无菌操作,成本高,难度大,较难保证产品质量的稳定可靠.2013年强生就发起了一项药物主动召回,当年9月强生旗下杨森公司发现药物长效注射剂(Risperdal Consta)利培酮中含有霉菌,对批号为4212AAP1(药品批号)/309316(包装批号)的注射用利培酮微球25mg进行了主动召回.

　　3)中试放大困难.微球制剂上市最大的难点就在于如何实现产业化,由于微球制剂难以线性放大生产,需要探索合适的参数,因此对技术要求较高,需要精通微球制剂的生产过程和质量控制,以实现微球制剂的稳定放大生产.

　　微球制剂生产过程复杂,研发成本较高.首先,微球注射剂的生产体系较为复杂,生产过程有其专属性,对于每一种特定的化合物或用途,必须开发对生产专用的处方.其次,微球生产过程中的辅料也有限制,目前只有PLA和PLGA得到FDA认可,辅料基本由国外公司垄断,国内研发药企大部分辅料都需要进口.然后,微球生产过程中的设备也需要专门定制,费用高昂.最后,由于微球制剂研发成功后也不能线性放大生产,需要摸索适宜的参数,生产放大期间要消耗大量的原料药,因此导致微球制剂的研发成本进一步提高.

　　微球制剂的研发周期较长.由于微球是长效制剂,每一次的试验的时间长达1~3个月,耗时较长,同时,线性放大的问题也导致每次放大倍数较小,只能3~5倍放大,一定程度上减缓了药物研发进度.

　　由于微球制剂的技术壁垒较高,我国上市的药物仅丽珠和博恩特两家的亮丙瑞林,在研药企仅少数几家,竞争格局良好.总的来说,我国的制剂水平相比国外代差明显,国内掌握高端制剂工艺的企业更是少之又少,而微球制剂的技术壁垒较高,研发成本又高,因此国内涉足企业较少,竞争格局较好.

　　1、脂质体作为药物运载体,靶向性强,在提高药物疗效的同时可降低药物副作用.

　　脂质体是指将药物包封于类脂分子层薄膜内形成的超微球状囊泡.脂质体的发现起源于1964年,英国人Alec Bangham发现磷脂分子会在水中自发形成闭合双分子层囊泡,并将该多层囊泡的电镜图发表于Journal of Molecular Biology.之后的研究者开始利用囊泡不同部位的亲和性将亲水性或亲脂性药物包载于脂质体内部水相或者双分子膜相中,将脂质体引入药物或者基因治疗的领域.脂质体由类似生物膜结构的磷脂等类脂分散于水相中形成,组成脂质体的脂质分子主要分为经典脂质分子与新型类脂分子,这两者均属于两亲性分子,一般由亲水性头部、疏水性尾部以及连接键三部分构成.脂质体膜壁厚度约为5～7nm,囊的直径一般在25～500nm内,药物可根据其亲油、亲水性质,或插入类脂双分子层,或包封于脂质体内水相,也可直接连在脂质体表面.

　　脂质体具有靶向性强,安全性高的优点.脂质体作为药物载体,具有以下几方面的优势:

　　由于机体炎症部位或者实体瘤的血管内皮细胞排列不如正常组织致密,因此脂质体可以穿过血管壁对炎症部位或者实体瘤进行渗透,表现出高通透性和滞留效应,同时通过对脂质体进行功能化修饰,可以增加患病部位对药物的敏感性,实现定点释放药物以及增加细胞对药物的吞噬量,因此可以降低正常组织对药物的摄取,减少药物的副作用;

　　脂质体能保护药物,增加药物在体内的稳定性,延长治疗剂的释放时间;3)类细胞膜结构,安全性高.脂质体为类细胞膜结构,具有高生物相容性和低免疫原性.

　　脂质体适用于细胞毒素药物或稳定性较低的药物.一方面,由于脂质体用类细胞膜的结构包裹药物,因此可以大大减少药物对其他正常组织的伤害,这点对肿瘤治疗中的化疗药物意义重大,因为化疗药物最大的缺陷就在于其毒副作用大;另一方面,脂质体可保护药物,增加疏水性药物的溶解度,因此适用于稳定性低、溶解度小、低吸收的药物.例如临床应用广泛的抗肿瘤化疗药物紫杉醇,其非常难溶,需要特殊的溶媒蓖麻油溶解,但是蓖麻油会引起超敏反应,而将紫杉醇制成脂质体后可以不用蓖麻油,避免了蓖麻油导致的过敏反应.总的来说,脂质体适用于以下几种药物:细胞毒素药物,稳定性低、溶解度小的药物,低吸收或生物不稳定性药物.

　　目前脂质体主要用于抗感染和抗肿瘤两大类药物,抗肿瘤药物居多.由于脂质体更趋向炎症和肿瘤部位,因此目前脂质体所荷载的药物主要分为抗感染药物和抗肿瘤药物两大类,由于近年来肿瘤药物市场的不断扩大,抗肿瘤药物的脂质体成为了研发热点.分析目前已上市的注射用脂质体的药物类型,也主要是抗肿瘤的化疗药物,如多柔比星、柔红霉素、紫杉醇等.根据IQVIA Institute发布的《Global Oncology Trends 2018》,2017年全球抗肿瘤药物花费总额达到1330亿美元,比2013年增长近40%,预计2022年全球抗肿瘤药物市场总额将超过2000亿美元,脂质体市场空间广阔.

　　脂质体转化的难题在于其研究成果难以实现工业化生产,技术壁垒高企.与微球制剂类似,脂质体也存在实验室小试与大生产工艺和设备不配套,其扩大生产后有机溶剂的残留、批次与批次之间的粒径差异的控制等重大问题,因此很多研究只停留在实验室阶段,难以实现产业化.提高药物的包封率、减小体内传递过程中的渗漏,是解决脂质体作为药物载体的关键问题.而这些也构建了脂质体药物的技术壁垒.

　　国内涉足企业较少,竞争格局良好.与微球制剂类似,我国已上市药物中只有绿叶、上药新亚、石药、复旦张江、常州金远等五家企业的脂质体制剂,且石药、复旦张江、常州金远三家企业品种均为盐酸多柔比星,品种较少.与此同时,由于技术壁垒较高,在研企业数量较少,而真正推进临床试验的企业更少,因此整体竞争格局较好,药物一旦能研发成功上市,可以迅速占领市场.

　　从1986年首款微球制剂上市以来,微球脂质体的品种逐渐增多.1986年全球首个注射微球曲普瑞林获批,之后全球共有十余个注射微球药物陆续上市,其中也有部分产品由于生产成本等原因而退市.三十余年来,获批的药物种类由早年的多肽类激素逐步扩大到利培酮、纳曲酮等小分子的范围,同时适宜微球制剂的药物的适应症也在不断扩大,从内分泌疾病到精神疾病,直至最近的骨关节炎相关膝盖疼痛领域.而脂质体的上市略晚于微球,最早的脂质体于1995年在美国批准上市,之后也有十余个药物上市,适应症包括肿瘤、感染、疼痛等领域.

　　市场表现方面,全球注射微球制剂销售额趋于平稳,脂质体市场规模经2012年的低谷再度上扬.由于微球脂质体的技术壁垒较高,研发的企业较少,因此每年只有1~2个药物获批,近年来市场规模增速趋于平稳.其中脂质体在2005年~2015年经历了年平均增长率高达16.8%的增长,2015年销售额达12.7亿美元.期间的2011年因强生的Doxil/Caelyx专利到期,销售额下降,以及2011年的召回事件,导致2012年脂质体销售额陷入低谷,之后随着更多药物的上市,脂质体市场规模再度上升.

　　药剂学的不断发展带来了微球脂质体等新型制剂的产生.20世纪60～70年代,仪器分析(光谱、色谱)学科的逐渐形成,加快了药物分析的速度,使化学药物质量可控性达到相当完美的程度.20世纪80年代,细胞药物化学、药物分子传递学及系统工程学等科学的发展、渗入以及新技术的不断涌现,药物剂型和制剂研究进入了临床药学时代.20世纪90年代以来,根据体内药物在吸收、分布、排泄过程中的变化以及患者、病因、器官组织细胞的生理特点与药物分子的关系来设计药物剂型,药物制剂已进入药物传输系统时代.在药剂学不断发展的同时,新型给药方式不断出现.在物理药剂学时代,研发人员只能开发模压片等简单的制剂,进入生物药剂学时代后,口服缓控释制剂和透皮缓控释制剂便可以通过延长药物的半衰期来减少给药次数,之后临床药学时代和新型给药系统时代催生了微球、脂质体等新型制剂的产生.

　　产业化曾是微球脂质体行业发展的痛点,制备技术的出现及升级打破了“产业化”瓶颈.

　　早期微球制备技术的出现解决了微球制剂的产业化问题.根据前文所述,微球制剂最大的技术壁垒就在于如何实现产业化的问题.随着微球制备技术乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法等的出现,微球制剂的产业化成为了可能.如最常用的乳化-溶剂挥发法利用分散相容易挥发,从而使载体材料固化,该方法简单、易操作,成为最常用微球制备方法,武田的亮丙瑞林就是利用该方法制备而来.

　　之后微球制备技术的升级进一步提高了微球的制备水平.微球制备的传统方法虽然运用多年,但易出现许多问题,如微球突释现象严重、水溶性药物载药与包封率低、重复性较差,粒径分布较宽等问题.为了解决这些问题,近些年来新技术逐渐被应用于微球制备.如球包球复合微球、超临界流体法、膜乳化技术、吸附渗透法、微流体法等新型技术制备微球,其中膜乳化技术不仅可以获得粒径可控、单分散性良好的微球,而且更易于放大.

　　脂质体方面,隐形脂质体技术解决了脂质体易被MPS系统清除的问题,实现了全球首个脂质体药物的上市.从1971年脂质体首次被运用于生物活性物质转运以来,研究人员一直致力于实现脂质体的药物运载,但是进入体循环的阳离子脂质体由于与负电性的血浆蛋白相互作用,导致其易被单核-巨噬细胞系统摄取而使血药浓度快速下降,最终蓄积于肝脏和脾脏等器官中,如何解决这一问题成为了脂质体应用于临床的难点.1995年ALZA研发出的阿霉素脂质体注射液Doxil.采用隐型脂质体技术很好地解决了该问题.该技术率先使用聚乙二醇(PEG)修饰脂质体,降低了其被MPS识别摄取的概率,显著延长了脂质体在体内的循环时间.之后主动载药法、多室脂质体的出现更是推动了多个脂质体药物的上市.

　　1980年《拜-杜法案》和《斯蒂文森-韦得勒科技改革法》的通过极大地推动了科研成果的转化.1980年美国国会通过了美国专利领域中两大重要制度《拜-杜法案》和《斯蒂文森-韦得勒科技改革法》,这两部法案通过保护知识产权,极大地推动了研究成果市场转化.以《拜-杜法案》为例,其将在国家科研基金资助下取得的科技成果、专利发明,通过立法将归属权从国有变为高校或科研机构所有,极大地促进了国家科研能力的提升与科技创新发展.据统计,截止1980年前,美国政府曾拥有超过30,000件专利,其中获得商业授权的仅有区区5%,真正被转化为实际产品进入市场的专利技术更加稀少.之后根据美国总审计署的统计,大学研究对于产业的贡献从1980年的4%迅速攀升到了1990年的7%,除此之外,从1980年到2003年美国高校共成立了4081家公司,大学等科研单位也成为早期美国制药公司(包括安进和基因泰克)的发源地.

　　1984年美国国会通过《Hatch-Waxman法案》,简化剂型改良药物的申请途径,规定了3年市场独占期.法案规定对于增加新的适应症和同一适应症的改良(给药途径;给药频率;剂型或配方;剂量)的药物,申请需包含完整得安全性和有效性研究资料,但有部分信息来源于非申请者开展的或无权引用的研究,这大大节省了新药申请的费用和时间,加速了改良型新药的审批上市.同时还规定了(新剂型、新适应症、处方药转化为非处方药申请)市场独占期为3年.在政策的推动下,新型制剂逐渐受到关注,20世纪末成为研发热点.自此505(b)(2)申请获批产品数量不断攀升,2017年已远超505(b)(1),成为新药市场的主力.

　　微球脂质体具有延长药物作用时间,增强疗效,降低副作用等优势,对肿瘤等慢性病患者吸引力较强.对肿瘤患者来说,化疗药物对正常组织的伤害极大,给他们带来了很大的痛苦;对于精神疾病、糖尿病等慢性病患者来说,长期频繁的药物注射也给他们带来了很大的苦恼.而微球脂质体的制剂升级可以很好地解决药物顺应差的问题,对慢性病患者来说是服药方式的革命.

　　上世纪70年代以来,全球的疾病谱开始向肿瘤、心血管疾病等慢性病发展.从1970到2000年,全球的疾病谱已经开始从感染类疾病转变为高血压、高血脂等心血管慢性疾病,而从2000年后恶性肿瘤、糖尿病等慢性病的发病率也不断攀升.以美国为例,其进入80年代后随着老年人口占比的不断上升,其慢性病人数也在不断增加,20世纪70年代至90年代成为了美国慢性非传染性疾病发病的高峰期.

　　慢性病患者的需求推动了微球、脂质体等药物的发展.根据前文的分析,我们可以看到微球脂质体的研发成本较高,因此只有足够的市场回报才能驱动药企进行研发.对于微球脂质体来说,其庞大的慢性病市场需求支撑了其快速发展.以1990年代获批的瑞林类药物为例,该药物是以促性腺激素释放激素(GnRH)结构为基础的一大类人工合成的多肽类药物,临床主要用于治疗一些激素依赖性疾病,如前列腺癌、子宫肌瘤、乳腺癌、子宫内膜异位及青春期性早熟等.据美国癌症协会估计,2004年在美国大约有23万例新发前列腺癌,有近3万人将死于此病.在欧洲,每年得到确诊的新发前列腺癌病例大约有260万人,前列腺癌占全部男性癌症人数的11%,占全部男性癌症死亡人数的9%.

　　我国微球脂质体的国产品种较少,相比国外发展代差明显.由于微球脂质体的技术壁垒较高,我国上市药物中国产品种较少,尤其是微球制剂,目前我国国产的品种中,只有丽珠和博恩特的亮丙瑞林微球获批上市.而脂质体制剂也只有紫杉醇、两性霉素B、盐酸多柔比星三个品种,也只有绿叶、上药新亚、石药、常州金远、复旦张江等五家企业生产的脂质体上市销售.

　　我国微球脂质体制剂样本医院销售额超过26亿元,放大到全国约120亿元,增长率在10%~20%.根据PDB数据统计,我国样本医院的微球制剂销售额从2012年的4.15亿元增长到2017年的10.39亿元,增速从早期的高位逐步回落到2017年的9.75%.将样本医院的微球销售数据放大到全国,预计我国微球制剂的市场规模已经超过44亿元.脂质体方面,国内样本医院脂质体销售额这几年一直保持20%左右的高速增长,脂质体的销售额在2012~2017年间增长了超过10亿元,2017年销售额约17亿元,放大到全国预计近75亿元.

　　我国微球脂质体技术已有突破.在微球方面,目前我国已有国产的注射用微球制剂上市,为上海丽珠制药有限公司和北京博恩特药业有限公司的注射用醋酸亮丙瑞林微球.在脂质体方面,有五家企业掌握了脂质体制备技术,相应的脂质体注射制剂均已上市,分别是紫杉醇、盐酸多柔比星、两性霉素B脂质体注射液.

　　在产品质量方面,微球和脂质体制剂的质量不断提高.在微球制剂领域,根据公开资料显示,绿叶制药的注射用利培酮缓释微球相比原有的长效利培酮微球,能更快达到稳态血液浓度,并且在注射后的三周内无需进行口服给药,是唯一无须复杂药物剂量调整的长效精神分裂治疗药物;在脂质体领域,石药集团的多柔比星脂质体的平均粒径为90nm,最大粒径不会超过190nm,与原研药物一致,而且在残留溶剂和热原方面更是优于原研.

　　同美国1986年发布的《Hatch-Waxman法案》类似,我国也发布《化学药品分类注册改革方案》确定2类新药的申请方法和价值,推动制剂创新.2016年CFDA发布的《化学药品分类注册改革方案》对原有《药品注册管理办法》进行改革,将境内外均未上市的改良型新药定义为2类新药,给予3~4年的监测期限,同时强调临床价值,与低水平改变药物剂型、给药途径或改酸根碱基成酯类等新药进行区分,大力支持了创新制剂的发展.

　　除此之外,我国政策也大力支持新型制剂,提出重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统.2016年2月,李总理主持国务院常务会议,部署推动医药产业创新升级.会议确定瞄准群众急需,加强原研药、首仿药、中药、新型制剂、新型医疗器械等的研发创新,加快肿瘤、糖尿病、心脑血管疾病等多发性疾病和罕见病重大药物产业化.2017年12月优先审评意见将使用先进制剂技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的药品注册申请纳入优先审评范围.我国医药十三五规划中,国家更是提出将大力发展新型制剂,其中将重点发展脂质体、脂微球、纳米制剂等新型注射给药系统等.

　　随着我国人口老龄化问题持续加重,我国慢性病人数持续攀升.《中国心血管病报告2011》指出,由于人口老龄化和心血管危险因素的流行,我国慢性非传染性疾病仍呈快速增长态势,2010年到2030年主要慢病心肌梗死、卒中、糖尿病和慢阻肺的疾病负担预计将增长近50%.2018年我国首部《健康管理蓝皮书(2018)》显示,我国慢性病发病人数在3亿左右,其中65岁以下人群慢性病负担占50%.

　　由于我国在微球脂质体方面与国外代差明显,主要是以仿制药为主,预计我国短期内的上市药物主要是全球已上市药物.根据国外已上市微球脂质体的销售情况,微球脂质体上市后该品种制剂的销售额在第一年、第二年、第三年、第四年、第五年分别是约为上市前销售额的1.2、1.4、1.6、1.8、2.0,对应微球脂质体的市场份额分别约为15%、35%、50%、60%、70%.结合我国目前的微球脂质体临床试验进度,预计2020年后陆续有国产药物上市,假设:1)微球脂质体未上市前,销售额平稳的制剂销售额维持不变;2)我国微球脂质体上市后按照国外的速度增长;3)销售额达到稳定后所有制剂按照3%的年增长率继续增长.基于假设条件,预计我国2025年微球脂质体的市场空间近280亿元.

　　全球市场集中度较高,巨头主导.微球市场上,重磅品种奥曲肽、利培酮、亮丙瑞林占比超过一半,对应三大巨头诺华、强生、艾伯维主导全球微球制剂市场.脂质体市场上,两性霉素B、多柔比星和布比卡因市场占比较高,对应吉利德、Teva、Pacira医药三家药企市场份额超过一半.

　　我国微球制剂以进口为主,国产产品仅丽珠、博恩特.目前我国样本医院微球市场以亮丙瑞林和曲普瑞林占比超过90%,其中亮丙瑞林武田的市场份额超过50%;曲普瑞林全部进口,进口的公司包括法国Ipsen Pharma、德国Ferring GmbH以及瑞士的Ferring AG的三家公司.在研药物中,用于造影剂的微球制剂进展最快,部分产品已到达临床三期,其余产品均处于临床早期,其中绿叶制药的微球产品在研产品最多达到5种,包括艾塞那肽、醋酸曲普瑞林、利培酮、罗替戈汀、石杉碱甲.

　　我国脂质体以三大品种为主,绿叶制药凭借紫杉醇脂质体占主导地位.我国脂质体市场以紫杉醇、两性霉素B和盐酸多柔比星三大品种为主,其中绿叶制药的力扑素的市场份额最大(超过70%),其次为石药、复旦张江、常州金远的盐酸多柔比星脂质体.在盐酸多柔比星脂质体中,石药集团的市场份额逐渐扩大,至2017年已达60%,常州金远的市场份额也有较大的提升.在研药物中,大部分处于临床前期,只有广州一品红、南京思科、石药集团中奇三家企业的产品进入临床Ⅱ期.

　　微球脂质体的技术壁垒较高,开发难度大,同时产业化问题也较难解决,因此研发能力强、产业化水平高的企业有望拔得头筹.对于已有产品上市的药企来说,其在产业化方面积累了一定的经验,同时在销售上有所布局,建议关注微球制剂领域的丽珠集团、博恩特和脂质体领域的绿叶制药、石药集团、常州金远.对于处于研发阶段的药企业来说,由于我国微球脂质体尚处于起步阶段,很多产品都依赖进口,国产产品较少,研发药企在这些药物上拥有很大的潜力,因此关注在研管线丰富、研发能力较强、产品质量较佳的企业,如北京泰德、圣兆药物.

　　丽珠集团是一家集医药研发、生产、销售为一体的综合性企业集团.公司创建于1985年,目前公司产品包括辅助生殖、消化道用药、肿瘤辅助几大优势领域,400多个产品储备;在大分子生物药、微球类创新药国内技术领先;同时通过合作、参股的形式积极布局基因检测、精准医疗领域.

　　公司为国内仅有的两家注射微球制剂生产企业之一,在国产品种中市场份额最大.其注射用醋酸亮丙瑞林微球于2009年便获批上市,由于其技术壁垒较高、审评条件越来越严格,之后国内便没有其他的微球产品上市.丽珠凭借其全国覆盖的销售网络和专业的学术推广能力,亮丙瑞林微球的市场份额不断扩大,从2014年的19%扩大到2017年的30%.除了上市的亮丙瑞林微球,公司在研的微球产品还包括曲普瑞林、奥曲肽等全球已上市的其他微球产品,在研管线博恩特:国内首仿微球制剂

　　北京博恩特药业有限公司是一家专注于微球制剂研发和生产的高新技术企业.公司成立于2004年,注册于中关村高新技术园区昌平园区,是北京市科委认证的高新技术企业,已通过国家食品药品监督管理局GMP认证、北京市药品监督管理局微球药物研发和生产认证.公司建成了专门用于微球药物(含微球溶媒)生产的产业化平台和微球药物制剂技术的研发平台,在微球制剂的研发和生产上具有丰富的经验,在多肽微球药物及产业化技术研发方面已经申报国家发明专利7个.

　　公司是我国首仿微球制剂的研发生产企业,微球制剂的市场份额不断扩大.公司于2009年成功研发出了我国首仿药物微球——博恩诺康(注射用醋酸亮丙瑞林缓释微球),经过国家食品药品监督管理局的审批后成功上市.该产品的上市打破了药物微球生产被欧美日垄断近三十年的局面,填补了我国无国产注射用微球制剂的空白.近五年微球制剂的市场份额稳步增长,不断替代进口微球制剂.

　　绿叶制药是一家致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司.公司成立于1994年,2014年在港股上市.公司在中国、美国和欧洲均设有研发中心,且在全球建有7大生产基地,超过30条生产线,建立了与国际接轨的GMP质量管理和控制体系.绿叶制药现有30余个上市产品,产品覆盖抗肿瘤、中枢神经系统、心血管、消化及代谢等规模最大及增长速度最快的治疗领域;业务遍及全球80多个国家和地区,其中包括中国、美国、欧洲、日本等全球主要医药市场,以及高速增长的国际新兴市场.

　　公司拥有全球首个紫杉醇脂质体力扑素,在脂质体市场份额中超过70%.公司2003年就研发出了全球首个紫杉醇脂质体力扑素,其将紫杉醇原溶媒蓖麻油替换为磷脂,避免了蓖麻油引起的超敏反应,有效降低了药物毒性,自2003 年上市以来市场份额逐年提高,2016年上半年已是我国排名第一的抗肿瘤国产药品.

　　公司微球脂质体等先进药物递送技术领域达到国际领先水平,在海外和国内具有丰富的在研管线,临床进展迅速.公司建立了脂质体与靶向给药技术、透皮释药、长效及缓释技术等三大先进药物递送技术,其中微球、脂质体等技术达到国际领先水平.依托相应的技术平台,公司在海内外布局了多个产品.海外布局的药物包括注射用利培酮缓释微球、注射用罗替戈汀缓释微球、注射用戈舍瑞林缓释微球三个品种,采用505(b)(2)的途径申报,其中注射用利培酮缓释微球已经进入新药申请阶段.而国内在研产品也较为丰富,包括四个缓释微球和一个脂质体,其中硫酸长春新碱脂质体已经进入了三期临床.

　　石药集团是我国医药行业的龙头企业之一.集团成立于1997年,经过二十余年的发展,逐步由国内最主要的原料药生产商成功转型为以创新品牌药为主导的创新药企业.集团2012年整体在香港上市,是香港恒生红筹股指数成份股.石药集团主要从事医药产品的开发、生产和销售,产品主要包括心脑血管、抗生素、维生素、解热镇痛、消化系统用药、抗肿瘤用药等七大系列近千个品种,有30个产品单品种销售过亿元,产品销售遍及全国和世界60多个国家和地区.

　　上市药物盐酸多柔比星脂质体(多美素)质量优势明显,市场份额迅速增至2017年的60%.公开资料显示,相比强生、复旦张江和常州金远药业的盐酸多柔比星脂质体,多美素具有差异化优势:1)采用最先进的滤膜挤出制备技术,粒径更均一;2)热原控制严格,降低热原引起的不良反应;3)质量与保质期:多美素残留溶剂单一,效期最长,为36个月;4)进口原材料:磷脂与PEG 由德国进口;5)生物等效与临床等效:多美素经过严格的临床试验,证实与原研产品疗效一致,不良反应可耐受, 疗效可实现临床满意.在市场表现方面,集团一直坚持临床研究、学术会议的市场推广策略,多美素增长强劲,样本医院销售额从2012年的不到500万迅速增长到2017年代2.2亿元,市场份额也从6%迅速攀升到60%,现已成为国内盐酸多柔比星脂质体注射液第一市场品牌.

　　拥有多个脂质体在研药物,盐酸米托蒽醌已完成临床试验Ⅱ期.除了已上市药物多美素,集团在脂质体方面也有多个在研药物,包括盐酸米托蒽醌脂质体注射液、注射用前列地尔脂质体、注射用两性霉素B等,其中盐酸米托蒽醌的弥漫大B细胞和外周T/NK细胞淋巴瘤的临床Ⅱ期试验已完成,而前列地尔、两性霉素B于今年进入临床.

　　拥有专业化和成熟的药物载体技术开发团队,拥有多项专利.金远药业目前拥有从事脂质体药物载体的专业技术团队近30人,其中博士3人、硕士8人、其他本科以上专业工程师近20人,已经打造出了一支国际先进的脂质体研发团队,目前拥有专利技术16项,其中发明9项,实用新型7项.研发中心已成为公司的核心竞争能力,可同时开展水溶性和脂溶性脂质体的研发和产业化,脂质体工艺、技术处于国内领先地位.

　　公司上市产品盐酸多柔比星脂质体(立幸)市场份额逐年提高,临床管线丰富,多个产品进入临床.立幸于2010年上市,上市后市场份额逐年提升,从2013年的1%逐步增长到2017年的12%.公司除立幸外,在研产品丰富,注射用多西他塞脂质体已于2016年12月取得临床批件,注射用紫杉醇脂质体已于2017年2月取得临床批件,注射用两性霉素B脂质体已于2017年11月取得临床批件.

　　北京泰德制药股份有限公司是研发、生产和销售系列靶向药物的高科技制药企业.公司成立于1995年,是正大制药集团旗下的一家中外合资企业. 公司先后被国家科技部和北京市认定为高新技术企业、北京市外商投资先进技术企业,入选中关村国家自主创新示范区创新型试点企业和十百千工程等.公司20多年保持高速稳定增长,2017年跻身中国医药行业工业企业主营业务收入全国50强.根据公司官网,公司坚持将销售额的8%用于研发，搭建了包括脂微球、脂质体、生物制剂、外用贴剂和固体制剂等多个高端制剂技术平台,拥有多项具备自主知识产权的核心技术.

　　依托公司建立的北京市脂质靶向制剂工程技术研究中心已有两大产品上市,销售额过5亿元.依托公司建立的北京市脂质靶向制剂工程技术研究中心,在靶向制剂的研究、开发、产业化生产方面具有较强的实力,可以实现多种靶向制剂剂型的实验研究-小试研制-中试生产-产业化生产的全流程自主研发,并具备在GMP条件下生产中试以上规模生产样品的能力,产品剂型涵盖脂质体、乳剂、体外透皮贴剂等多种剂型.在技术研究中心研发的两种脂质靶向制剂前列地尔注射液(凯时)和氟比洛芬酯注射液(凯纷)上市均是销售额过五亿元的大品种,其中凯时更是销售额超过10亿元人民币.在脂质体方面,公司脂质体在研药物注射用两性霉素B磷脂酰甘油复合物脂质体于2015年进入临床Ⅰ期.

　　圣兆药物是一家专注于创新制剂研发的高新技术企业,拥有四大创新制剂研发平台.公司成立于2011年,2015年挂牌新三板.公司致力于打造创新制剂平台,拥有稳定的核心研发团队.目前在CFDA申请注册微球制剂产品的国内企业仅3家,公司汇聚了其中两家企业的微球技术负责人,具有较强的科研实力,同时公司拥有微球、脂质体、脂微球、纳米粒等四大创新制剂研发平台,制剂研发能力较强.

　　公司无论是产品质量还是工艺水平均位于行业前列,在研管线丰富.由于辅料设备以及公司工艺技术的领先,公司创新制剂产品质量具有较强优势.公开资料显示,利培酮微球,公司的产品纯度为99.95%,优于原研品(99.8%);艾塞那肽微球,圣兆产品纯度为99%,达到国际一流水平;奥氮平长效制剂,圣兆工艺研究全面稳定,注册资料符合欧盟标准,文件质量高.

　　剂型是药物的表现形式,注射剂型独具优势,是临床最基本的给药方式之一.传统的注射制剂存在诸多缺陷,给患者带来较多痛苦.针对这些缺陷,注射制剂进行了装置和剂型两方面的升级改进,装置升级的无针注射剂给药量较小,临床上应用范围较小,而制剂升级的新型注射制剂相比普通制剂优势明显.新型注射制剂中关注进展最快的微球和脂质体.

　　2)主要用于多肽类药物,市场空间广阔.微球制剂适用于多肽类药物,而多肽类药物近些年发展迅速,微球制剂市场潜力较大.

　　2)抗肿瘤药物市场前景广阔.脂质体适用于抗肿瘤药物,而抗肿瘤药物市场超过千亿美元,脂质体未来市场空间较大.

　　2)政策端:专利法案推动科研成果转化,政策鼓励剂型创新.20实际80年代《拜-杜法案》和《斯蒂文森-韦得勒科技改革法》推动了科研成果的转化,《Hatch-Waxman法案》简化剂型改良药物的申请途径;

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